1 Cell  突触多样性的蛋白质组学特征

突触多样性的蛋白质组学特征

神经元突触由不同的蛋白质参与组成，这些蛋白质组合决定了突触的特异性、功能及可塑性，然而，突触蛋白质组的多样性在很大程度上仍未被探索。德国马克斯·普朗克脑研究所的Erin M. Schuman研究团队从7个不同的转基因小鼠系中制备了具有荧光标记的突触前末梢的突触小体，结合荧光激活突触体分选技术对5个不同脑区进行显微解剖，共发现了1800多种突触蛋白质，并鉴定出这些蛋白质形成的18种突触类型，通过相关网络分析揭示了兴奋性和抑制性蛋白群落。研究者们创建了网络交互工具，用于查询特定突触类型中某种蛋白质的丰度和相关功能，并描述了纹状体多巴胺能神经突触和皮质GABA能神经突触三种亚型的蛋白质组学特征，并强调了这些突触蛋白质之间的功能差异。

免疫多肽组学研究发现新型CAR-T疗法

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，在白血病以及部分实体瘤治疗中表现出突出的效果。但大多数致癌因子为细胞内蛋白，其免疫治疗靶点只能依赖由个体人类白细胞抗原所呈递的突变肽（新抗原）。然而，大多数癌症的突变负荷很小，不足以产生基于新抗原疗法的特异性响应。神经母细胞瘤的发生主要由于表观遗传转录失调所致，其突变很少。来自宾夕法尼亚大学医学院的John M. Maris以及纽约大学医学院的Mark Yarmarkovich等研究人员筛选鉴定了源自非突变型肿瘤蛋白的特异性抗原，并以此构建了以多肽为中心，基于scFV的新型工程化CAR T细胞。并通过体外以及体内实验证明了其高效清除的神经母癌细胞的效果，为靶向细胞内癌蛋白的免疫治疗提供了一种新思路。

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胰腺导管腺癌（PDAC）是一种对治疗具有高耐药性的致死性疾病。炎症和免疫调节信号在胰腺肿瘤微环境中共存，导致修复失调和细胞毒性反应。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是免疫肿瘤学的相关靶点，在PDAC中起关键作用。来自意大利圣拉斐尔科学研究所的Nicoletta Caronni和Renato Ostuni研究团队利用单细胞和空间基因组学，揭示巨噬细胞在胰腺癌中的重要作用。该项研究发现了在PDAC早期，前列腺素E2(PGE2)和肿瘤坏死因子(TNF)协同诱导炎性巨噬细胞亚群IL-1β+TAMs的产生。作者进一步研究了IL-1β+ TAMs的空间组学特征与PDAC细胞亚群的炎症重编程和致病性之间的相关性，最终发现，通过阻断PGE2或IL-1β活性可引发TAMs重编程并拮抗肿瘤细胞的内源和外源性炎症，从而在体内控制PDAC。因此，靶向PGE2-IL-1β可能为胰腺癌免疫动力学重编程提供预防或治疗新策略。

单细胞转录组学技术的成熟促进了从整个胚胎生成全面的细胞图谱。然而，这些数据大多是从野生型胚胎中收集的，没有对发育过程中的潜在变异进行评估。来自华盛顿大学的David Kimelman和Cole Trapnell研究团队通过单细胞RNA测序评估发育中的斑马鱼模型，累计获得了来自1812个单独解析发育中斑马鱼胚胎的单细胞转录组数据，包括320万个细胞、19个时间点及23个遗传干扰。该研究的高度重复性 (每种条件8个或更多胚胎)使研究者能够估计整个生物体内细胞类型丰度的变化，并检测相对于野生型胚胎的扰动依赖偏差。该方法对罕见的细胞类型很敏感，解决了占胚胎比例不到1%的脑神经节神经元的发育轨迹和遗传依赖性。此外，通过对单个突变体的时间序列分析鉴定了一组与脊索鞘细胞具有惊人相似转录组的短轴独立细胞，提示了关于头骨早期起源的新假设。作者预计，来自大量个体胚胎标准化收集高分辨率单细胞数据将有助于获取斑马鱼的遗传依赖性细胞图谱，同时也解决了包括个体表型多样性的细胞和转录可塑性在内的发育遗传学中长期存在的挑战。

细胞功能是由蛋白质-蛋白质相互作用介导的，绘制相互作用组提供了对生物系统的基本见解。与质谱联用的亲和纯化是这类研究的理想工具，但很难识别低拷贝数复合物、膜复合物和被蛋白质标记破坏的复合物。来自德国马克斯普朗克生化研究所的Mattias Mann团队开发了一种高灵敏度、高通量方法，使用亲和纯化质谱（AP-MS）方法，结合定量的二维分析策略，全面地绘制了酿酒酵母的相互作用组。通过分析4000+种酵母蛋白的互作蛋白，解析了由3927个蛋白质组成的高度结构化的网络，通过31004个相互作用连接在一起，与现有的相互作用组图相比，蛋白质数量增加了一倍，可靠的相互作用数量增加了两倍。由此产生的网络高连通性反映在酵母蛋白之间的平均最短路径为4.2，这与Facebook人类社交关系的4.7路径长度非常相似。

敏感可靠的蛋白质生物标志物可用于预测多发性硬化症(MS)的疾病发展轨迹和个性化治疗策略。来自瑞典Linköping大学的Mika Gustafsson等研究学者使用高度敏感的邻位延伸分析技术（PEA）结合下一代测序对143名早期MS患者和43名健康对照者的脑脊液(CSF)与血浆中的1463 种蛋白质进行定量检测。通过长时间跟踪随访，研究人员发现脑脊液中较低水平的神经丝轻链（NfL）在预测采样后两年无疾病活动方面具有优势(AUC = 0.77)，进一步确定了能够一致预测短期和长期疾病进展的11 种CSF 蛋白（CXCL13、LTA、FCN2、ICAM3、LY9、SLAMF7、TYMP、CHI3L1、FYB1、TNFRSF1B和NfL）的组合，根据标准化的年龄相关MS 严重程度评分(AUC = 0.90)，预测残疾恶化的严重程度。这些蛋白的鉴定可能有助于阐明发病过程，有助于MS患者的治疗策略的制定。