阿尔茨海默症（AD）是一种慢性神经退行性疾病，其早期诊断对于患者生活质量的提升具有至关重要的作用。目前其诊断主要依赖影像学和脑脊液标志物检测，67%的患者在确诊时已为中重度，错过最佳干预阶段[1]。随着医学研究的深入，体液检测在AD诊断中表现出巨大的潜力，国内外均有基于脑脊液或血浆标志物检测进行AD诊断的产品上市，提高AD诊断的检出率和依从性，极大地促进了基于体液进行AD标志物开发的研究进展。相关研究的高分文章案例不断涌现，进一步推动了体液标志物助力AD早期诊断的临床转化。
案例1
大规模血浆蛋白质组学分析发现并确定用于AD筛查和分期的高性能生物标志物组合[2]
叶玉如院士团队对筛选和验证AD队列样本的1160种血浆蛋白进行了分析，系统地研究了AD的血浆蛋白质组，鉴定出19种与AD相关的血浆核心蛋白标志物，并据此开发了生物标志物模型，可准确对AD进行鉴定并确定疾病严重程度。与现有用于AD分类的血液生物标志物（如血浆ATN生物标志物、血浆p-tau181和p-tau217等）相比，该研究鉴定出的19种蛋白标志物组合准确性更高，AUC可达0.98，且其中7个蛋白与AD发展阶段相关，可用于疾病分期。团队开发出新型血液检测方法，可以通过血液无创检测，将AD早期诊断提早5-10年，且方法可用于评估患者病情阶段，对于疾病诊断与治疗都有很大帮助。
根据血浆ATN生物标志物和19种蛋白生物标志物组对AD进行分类
2024年2月19日，叶玉如院士团队宣布其开发的血液测试可同时检测21种与AD相关的血液蛋白生物标志物的水平变化，可早期检测AD及轻度认知障碍，其准确率分别超过96%和87%，高于现有以Aβ42/40、NfL或p-Tau181为生物标志物的血液检测。AD血液蛋白组标志物临床转化取得关键性进展。
案例2
AD确诊前20年间的生物标志物变化[3]
首都医科大学宣武医院贾建平教授团队对2000年1月至2020年12月期间参与中国认知与老化研究的认知正常参与者进行了一项关于AD生物标志物的多中心巢式病例对照研究。这些参与者中的一个亚组每隔2-3年接受一次脑脊液（CSF）检测、认知评估和脑成像。将648例AD患者与648例认知正常参与者进行配对，分析两组患者CSF生物标志物浓度、认知测试和成像结果的时间轨迹。AD组与认知正常组的CSF和成像生物标志物水平在确诊前出现分离：淀粉样蛋白β（Aβ）42为18年；Aβ42与Aβ40比值为14年；磷酸化tau181蛋白为11年；总tau蛋白为10年；神经丝轻链为9年；海马体积为8年；认知能力下降为6年。随着认知障碍的进展，AD组CSF生物标志物水平的变化最初加快，随后减慢。
确诊为AD前的生物标志物轨迹及变化速率
该研究首次揭示了AD从无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，阐明了AD发病出现生理病理变化的关键时间节点，为AD早筛打下坚实基础，为靶向Aβ等相关病理蛋白的抗AD新药提供了时间窗指导。
案例3
基于血浆p-tau217免疫检测进行AD识别的准确性[4]
该研究来自衰老和痴呆症转化生物标志物（TRIAD）、威斯康星州AD预防登记处（WRAP）和圣保罗神经退行性疾病倡议（SPIN）三个队列，纵向随访的患者数据来自TRIAD和WRAP两个队列。共纳入786名参与者，平均年龄66.3岁，男性比例为35.9%。所有参与者均有完整的Aβ数据，其中TRIAD和WRAP来自PET，SPIN来自脑脊液Aβ42/Aβ40。
血浆p-tau217检测Aβ阳性和tau阳性以及区分A+T-组和A+T+组的准确性
根据参与者基线特征，分为Aβ阴性和tau蛋白阴性A-T-（n=297）、A+T-（n=66）和A+T+（n=29）3组，研究结果表明，3个独立队列的分析都显示血浆p-tau217识别异常Aβ和Tau信号的准确性，强调了血浆p-tau217作为初始筛查工具在认知障碍治疗中的重要作用，证实了AD血浆标志物临床转化的可行性。
案例4
AD标志物血液检测结果媲美或优于脑脊液检测[5]
Oskar Hansson团队在瑞典（BioFINDER-2队列）和美国（Knight ADRC队列）的独立队列中使用液相色谱串联高分辨率质谱技术（LC-MS/HRMS）测得的血浆%p-tau217，比较了血浆%p-tau217与临床使用的、经FDA批准的CSF检测方法（Fujirebio公司的CSF Aβ42/40和罗氏公司的p-tau181/Aβ42）的诊断性能。
血浆%p-tau217在AD临床鉴别诊断中的准确性
结果表明，与FDA批准的CSF检测相比，血浆%p-tau217在Aβ PET状态分类方面的临床表现相当，而在tauPET状态分类方面则更胜一筹。高质量AD相关队列采用不同技术手段证实血液蛋白标志物的临床检验性能，说明AD血液标志物的稳健性，血浆AD标志物检测有望真正走上临床，这不仅能减少临床对PET或CSF检测的需求，还有望提AD的检出率，让更多的患者从针对性治疗中获益。
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