高通量质谱绘制脓毒症血浆蛋白质组和患者间的反应差异 

     抗PD-1癌症免疫疗法通过激活小胶质细胞诱导中枢神经系统免疫相关不良事件

     泛癌蛋白质组学揭示新型治疗靶点全景图

     结直肠癌5-氟尿嘧啶耐药新机制候选蛋白的蛋白质组学研究

     血浆蛋白质组学鉴定到症状出现前7年的帕金森病生物标志物

     通过对英国生物银行的 1463 种循环蛋白和 19 种癌症的风险进行前瞻性和外显子组分析，确定癌症的蛋白质组学风险因素

     预测死亡率和多系统疾病风险的心肺适能的蛋白质组学分析

     结肠癌肿瘤组织来源细胞外囊泡的蛋白质组学分析

     人类Unfoldome癌症相关改变的蛋白质组学分析

      AlphaDIA为无特征蛋白质组学提供端到端迁移学习

脓毒症是由于对感染的极端免疫反应引起的，可损害器官并导致死亡，是全球性的健康挑战，需要更好地理解病理生理学和新的治疗方法。英国牛津大学Julian C. Knight和Roman Fischer团队应用高通量串联质谱法来描绘脓毒症和比较组（非感染危重疾病，术后炎症和健康志愿者）的血浆蛋白质组，共计 2612 个样本，描述了脓毒症中的蛋白质、通路和共表达模块，并与配对的白细胞转录组数据相结合。绘制了脓毒症中宿主随时间的变化的血浆蛋白质组学响应，并确定了与病因、临床表型（包括器官衰竭）和严重程度相关的特征。这项工作揭示了脓毒症反应状态、疾病过程和结果的亚表型信息，识别潜在的生物标志物，并为精准治疗脓毒症提供了信息。

抗PD-1免疫疗法在癌症治疗中有显著成效，但可能伴随中枢神经系统免疫相关不良事件（CNS-irAEs）。关于小胶质细胞在抗PD-1治疗诱发的CNS-irAEs中的具体角色，科学界尚缺乏清晰认识。德国弗赖堡大学医学院医学中心Janaki Manoja Vinnakota团队的一项研究揭示了这一谜团的关键部分。该团队在实验小鼠中观察到，抗PD-1治疗引起了小胶质细胞形态学上的活化迹象及主要组织相容性复合体II类（MHC II）表达的上调，暗示小胶质细胞功能的变化。值得注意的是，抗PD-1治疗导致的神经认知功能障碍，并非由T细胞、B细胞或自然杀伤细胞直接介导，而是小胶质细胞在其中发挥了核心作用。通过单细胞RNA测序，研究人员详细描绘了治疗后小胶质细胞的转录组变化图谱。发现抗PD-1抗体直接与小胶质细胞相互作用触发了这一系列效应，而非通过外周T细胞激活的间接影响。蛋白质组学分析进一步揭示脾脏酪氨酸激酶（Syk）为抗PD-1作用下小胶质细胞活化的关键调控因子。抑制Syk不仅能够有效减少小胶质细胞的过度活化，还能够改善神经认知功能，同时不影响抗黑色素瘤的疗效，显示出治疗此类并发症的潜力。该研究还涉及人类样本分析，利用细胞成像技术在经抗PD-1治疗的患者中枢神经系统组织中发现，与治疗相关的表面标记物表达增加，这与小胶质细胞活化状态一致，进一步验证了动物模型的发现。该研究不仅鉴定了Syk驱动的小胶质细胞在抗PD-1免疫治疗引发的CNS-irAEs中机制，还提出了一种基于Syk抑制剂的策略，有望在保留抗肿瘤疗效的同时，有效预防或减轻这类并发症，为患者带来新的治疗希望。

尽管下一代测序技术推动了对癌症基因组和转录组的深入了解，但大多数癌症患者仍需接受放疗和化疗，这些治疗方法与显著的复发风险和毒性有关。包括小分子药物、单克隆抗体、抗体药物偶联体（ADCs）、靶向蛋白降解嵌合体(PROTACs)、抗体导向酶前药物治疗(ADEPTs)、癌症治疗疫苗、免疫检查点抑制剂和T细胞疗法在内的靶向治疗有望实现更有效和更精准的癌症治疗。因为蛋白是这些治疗的主要靶点，也是癌症驱动基因和表观遗传畸变的功能效应物，蛋白基因组学为探索现有和未来的癌症治疗靶点提供了一个强大的框架。贝勒医学院章冰团队、复旦大学高强团队及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明团队通过整合来自 1043 名患者的CPTAC（临床蛋白质组学肿瘤分析学会 ）蛋白组数据与其他数据集，识别了 2863 个泛癌可药用靶向的蛋白质，通过分析，揭示了广泛的丰度范围，并识别出影响mRNA与蛋白质相关性的生物学因素。此外，肿瘤蛋白组数据与细胞系的遗传筛查数据的整合，能够识别由蛋白过表达或过激活驱动的可药用依赖性，使得有效药物靶点的预测更为精确。这些成果不仅扩大了治疗靶标的范围，还优化了癌症的精准治疗策略。

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结直肠癌5-氟尿嘧啶耐药新机制候选蛋白的蛋白质组学研究

结直肠癌（CRC）治疗效果的一个重大挑战是患者对诸如5-氟尿嘧啶（5-FU）等关键药物产生获得性耐药。尽管一些耐药机制已被阐明，但治疗响应率停滞不前，仍有许多未知的耐药机制有待探索。为此，英国布拉德福德大学癌症治疗研究所的Mario Ortega Duran团队利用实验室培养出的对5-FU具有耐药性的结直肠癌细胞系亚群，旨在通过蛋白质组学手段鉴定潜在的关键蛋白。该研究运用了稳定的同位素标记（SILAC）技术结合细胞培养，通过二维液相色谱与Orbitrap FusionTMTribridTM质谱仪分析，对比了在富含重同位素的培养基中生长的5-FU耐药细胞系、其相应的敏感细胞系以及原始亲本细胞系的蛋白表达情况。研究共定量分析了 3003 个蛋白，发现 6 种蛋白（CD44、APP、NAGLU、CORO7、AGR2、PLSCR1）表达升高，另外 6 种蛋白（VPS45、RBMS2、RIOK1、RAP1GDS1、POLR3D、CD55）表达降低。这 12 种差异表达蛋白中的 11 种，已被证实与耐药机制相关或参与结直肠癌的发生发展过程。此外，通过免疫印迹等检测技术，进一步验证了CD44和CD63这两种已知耐药相关蛋白的水平升高，与蛋白质组学分析结果相符。该研究方法展现的高度敏感性，对于深入解析结直肠癌获得性耐药的复杂机制提供了有力工具。

帕金森病（PD）是一种复杂且日益普遍的中枢神经系统神经退行性疾病。它从运动前阶段（以非运动症状为特征，如快速眼动睡眠行为障碍）发展到运动失能阶段。迫切需要客观的早期阶段的生物标志物，以干预和减缓潜在的神经退行性过程。伦敦大学和德国哥廷根大学医学中心研究团队针对近期确诊的运动障碍帕金森患者（n=99），快速眼动睡眠行为障碍患者（两个队列：n=18和n=54）和健康对照（n=36）的血液样本进行靶向质谱分析。机器学习模型通过分析 8 种蛋白的表达（颗粒蛋白前体、甘露聚糖结合-凝集素-丝氨酸肽酶-2、内质网伴侣-bip、前列腺素-H2-D异构体酶、细胞间粘附分子-1、补体C3、Dickkopf-WNT信号通路抑制剂-3和血浆蛋白酶-C1抑制剂）可准确识别所有帕金森患者，并在发病前 7 年就能对 79% 的个体进行分类。这些生物标志物中有些与症状严重程度相关。这种特定的血液检测组合表明了早期阶段的分子事件，可能有助于识别有风险的参与者，以便进行旨在减缓或预防运动型帕金森病的临床试验。

英国牛津大学纳菲尔德人口健康系癌症流行病学组的Keren Papier团队开展了一项研究，利用英国生物银行的资源，探究了 1463 种血浆蛋白与 19 种癌症及 9 种癌症亚型发病风险的关联，该研究涉及的参与者平均随访期长达 12 年。为了深入分析新发现的蛋白质与癌症之间关系的遗传基础，研究团队运用了两种遗传学方法：顺式pQTL分析及全外显子蛋白质遗传评分（exGS）。研究结果显示，有 618 种蛋白质被确认与癌症风险存在相关性，其中 107 种蛋白质的异常水平在抽血后超过 7 年仍能观察到，并且与后续的癌症诊断有关。在这 618 种蛋白质中，有 29 种的关联性得到了基因分析的支持，进一步强化了它们作为癌症生物标志物的潜力。有 4 种蛋白质（CD74、TNFRSF1B、ADAM8、SFTPA2）的关联性不仅经受住了长期（超过 7 年）诊断的考验，而且在顺式pQTL和exGS分析中也获得了确认：CD74和TNFRSF1B与非霍奇金淋巴瘤（NHL）关联，ADAM8与白血病相关，而SFTPA2则与肺癌相关。Keren Papier团队的研究揭示了多种血液蛋白与癌症风险之间的显著关联，特别是那些在癌症临床确诊多年前即可通过血液检测发现的变化，这些发现得到了基因分析的一致性支持，暗示这些蛋白质变化可能在癌症早期的发展过程中发挥作用。因此，该研究不仅加深了我们对癌症生物学机制的理解，也为开发血液检测方法以实现癌症的早期预警和干预提供了重要的科学依据。

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预测死亡率和多系统疾病风险的心肺适能的蛋白质组学分析

尽管心肺适能（CRF）对代谢、心血管、肺和神经健康有广泛影响，但CRF测量的可行性和再现性方面的挑战阻碍了其在临床决策中的应用。美国田纳西州范德比尔特大学Ravi V. Shah团队将四个国际队列中 14145 名个体的蛋白质组学图谱与CRF联系起来，采用不同的CRF确定方法来建立、验证和表征蛋白质组学CRF评分。在英国生物库的一个约 22000 人的队列中，蛋白质组CRF评分与全因死亡率的降低有关（未经调整的风险比为0.50，95%置信区间0.48-0.52）。蛋白质组CRF评分也与多系统疾病风险相关，并提供了超出临床风险因素的风险重新分类和区分，以及调节某些疾病的高多基因风险。最后，观察了接受 20 周运动训练计划的个体中蛋白质组CRF评分的动态性，以及该评分与训练对CRF的影响程度的相关性，表明该评分可能用于个性化运动建议。这些结果表明，基于人群的蛋白质组学提供了CRF的生物学相关分子数据，这些数据增加了遗传风险，具有潜在的可修改性和临床可转化性。

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结肠癌肿瘤组织来源细胞外囊泡的蛋白质组学分析

结肠癌作为一种常见的肿瘤，近年来其发病率持续攀升，这一趋势加剧了对生物标志物的鉴定及疾病机制深入了解的紧迫性。细胞外囊泡作为细胞间交流的关键媒介，为探究疾病进展机制及寻找潜在生物标志物开辟了新途径。瑞典哥德堡大学萨尔格学院医学研究所克雷夫廷研究中心的Aleksander Cvjetkovic团队在此领域进行了前沿研究。该团队从 10 例患者采集了结肠肿瘤组织与正常粘膜组织，并从中分离出自组织驻留的囊泡，随后利用LC-MS/MS技术进行了全面的蛋白质组学分析。共鉴定了超过 2000 种蛋白质，其中多数为已知的囊泡标志性蛋白。生物信息学分析揭示，在源自肿瘤的囊泡中，与能量代谢和细胞粘附相关的蛋白质表达水平下降，而参与蛋白质合成的蛋白质则表达增加。尤为值得注意的是，有 53 种膜蛋白在肿瘤来源的囊泡中显著过表达，其中若干蛋白具有降解细胞外基质的酶活性，如成纤维细胞激活蛋白（FAP）、细胞表面透明质酸酶（CEMIP2）及肝配蛋白受体B3（EPHB3）。这些蛋白的过表达现象与全蛋白组水平的量化结果相吻合。在健康与癌变组织间蛋白质组表达上的显著差异，凸显了间质囊泡分泌组在结肠癌发展过程中扮演的重要角色，为进一步研究疾病机制和探索新型诊断标志物提供了重要线索。

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人类Unfoldome癌症相关改变的蛋白质组学分析

许多蛋白质缺乏稳定的三维结构。这些固有无序蛋白质（IDPs）或含有有序结构域与固有无序蛋白区域（IDPRs）的混合蛋白质，常执行与分子识别和信号转导相关的调控功能。IDPs/IDPRs构成了人类蛋白质组中的很大一部分，被称为“展开组”。美国玛雅医学院Victor Paromov团队研究了人类乳腺癌的展开组及IDPs与关键疾病基因、通路之间的关系。Victor Paromov团队采用了自下而上的蛋白质组学方法，即多维蛋白质鉴定技术（MudPIT）来分析正常（MCF-10A）和乳腺癌（BT-549）细胞系中差异表达的IDPs。总的来说，研究团队在正常和癌变蛋白质组的展开组中鉴定了 2271 个蛋白群体，其中 148 个IDPs在癌细胞中被发现存在显著的差异表达。进一步的分析产生了 140 个IDPs注释，这些IDPs随后被分类到GO（基因本体）类别和通路中。65%（91/140）的IDPs与各种疾病相关，20%（28/140）映射到癌症术语上。在差异表达的IDPs中，有很大一部分含有无序区域，这一结论通过计算机模拟得到了证实。总的来说，分析表明，人类癌症展开组中互动水平很高，且网络中普遍存在中度至高度无序的蛋白质。

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AlphaDIA为无特征蛋白质组学提供端到端迁移学习

随着质谱技术的迅猛发展，蛋白质组学领域正不断拓宽其应用边界，与此同时，新型仪器与先进采集技术所产出的海量数据对生物信息学分析构成了巨大挑战。为了高效且严谨地挖掘这些生物数据宝藏，马克斯·普朗克生物化学研究所的Georg Wallmann团队推出了“alphaDIA”——一个开源的、模块化搜索框架，专为数据独立采集（DIA）蛋白质组学设计。该团队创新之处在于开发了一种无特征识别算法，擅长于从高灵敏度飞行时间质谱仪产生的复杂数据中捕捉模式，尤其适用于那些传统算法难以触及的新颖且高效的扫描模式。通过严格的基准测试，alphaDIA展现了卓越的肽段识别及定量能力，证明了其在技术性能上的竞争力。alphaDIA不仅仅局限于现有资源，它还引入了一种新颖的搜索策略，即运用端到端迁移学习，结合全面预测的谱库。这种方法依赖于持续优化的深度神经网络，旨在预测特定仪器和实验条件下的表现，从而使得对任何类型的翻译后修饰（PTM）进行通用的DIA分析成为现实。这一策略不仅增强了对已知谱库的支持，还极大地扩展了蛋白质组学研究的深度和广度。为了确保研究成果的普及与应用，alphaDIA被设计为一个高性能且易于获取的平台，既能在本地环境顺畅运行，也能部署于云端，全方位开放给公众，促进了DIA数据分析的民主化进程，标志着蛋白质组学研究迈向了一个更加开放且协作的新时代。