胰腺癌细胞间信号传导的临床功能蛋白质组学研究

    小分子调控蛋白冠以实现深度血浆蛋白质组学分析

    基于 53026 名健康与疾病成年人的血浆蛋白质组图谱研究

    脂质化ApoE与其受体相互作用的减少可保护溶酶体中 ApoE 及其脂质载荷免受致病性

    癌症相关成纤维细胞在肿瘤微环境中维持关键的胰腺癌脂质稳态

    利用《结构域百科全书》探索蛋白质宇宙的结构多样性

    蛋白质基因组学分析揭示非小细胞肺癌亚型的染色体不稳定性和肿瘤微环境

    蛋白质基因组学分析揭示宫颈癌的治疗潜力和生物学见解

    人脑脊液的蛋白质基因组学分析揭示阿尔茨海默病的关键致病蛋白

      MASLD 纤维化转变的非侵入性脂质面板强调了脂蛋白硫脂在肝脏免疫调节中的作用

胰腺导管腺癌（PDAC）是最具侵袭性和致死性的癌症之一，5 年生存率低于 10%，其独特的肿瘤微环境（TME）包含丰富的非恶性间质细胞和细胞外基质，这些特征通过复杂的细胞间信号传导促进癌症进展。南方科技大学田瑞军教授团队开发并应用了一种多维临床功能蛋白质组学分析策略TMEPro，以解析PDAC中癌细胞与基质细胞之间的动态信号传导事件。研究结合质谱技术对 100 例人类PDAC样本和遗传工程小鼠模型进行了系统分析，聚焦于糖基化分泌蛋白和质膜蛋白的表达模式，并通过生物信息学方法揭示PDGFR-PTPN11-FOS信号轴在细胞间信号传递中的关键作用。此外，研究发现基质金属蛋白酶（MMP）通过介导AXL受体酪氨酸激酶的剪切，调控了肿瘤细胞间的信号传导，该剪切过程与PDAC患者的淋巴结转移密切相关。功能验证实验表明，联合阻断AXL剪切和激酶活性能够显著抑制癌细胞的增殖和转移能力。综上所述，本研究通过TMEPro技术首次构建了PDAC肿瘤微环境中的互作信号网络图谱，揭示了新型互作机制并提供了丰富的数据资源，为PDAC诊断和治疗靶点的开发提供了新的理论支持和临床策略方向。

血浆蛋白质组学分析对疾病诊断、监测和生物标志物发现具有重要意义，但由于高丰度蛋白（如白蛋白）的存在，低丰度蛋白的检测面临重大挑战。来自密歇根州立大学的Mahmoudi团队提出了一种通过小分子调控纳米颗粒蛋白冠的方法，以显著提升血浆蛋白质组的检测深度。研究表明，将多种小分子（包括代谢物、脂质、维生素和营养物质）加入血浆中，与聚苯乙烯纳米颗粒相互作用，可以显著改变蛋白冠的组成，从而实现对 1793 种蛋白质的检测，相较于仅通过血浆分析的 218 种蛋白质，实现了 8.25 倍的提升。此外，加入磷脂酰胆碱（PtdChos）后，检测到 897 种蛋白质，证明其通过与白蛋白的疏水作用和氢键结合，显著降低了高丰度蛋白的比例（如白蛋白从原始血浆的 81% 降低至 17%）。采用优化的数据独立采集方法，加入PtdChos可检测到单个血浆样本中的 1436 种蛋白质。此外，Top-down蛋白质组学分析发现，PtdChos的加入相比未处理的蛋白冠，额外检测到了 337 种蛋白形式，包括与疾病相关的蛋白变体。研究表明，小分子对蛋白冠的调控不仅显著增加了低丰度蛋白的覆盖范围，还能通过特定的蛋白富集功能为疾病相关生物标志物的发现提供新的可能性。本研究为血浆蛋白质组学的深度分析提供了高效且经济的替代方法，在生物标志物开发和临床转化方面具有广泛的应用潜力。

基于 53026 名健康与疾病成年人的血浆蛋白质组图谱研究

随着精准医学的发展，血浆蛋白质组的研究在揭示健康与疾病的生物学机制方面具有重要意义。复旦大学附属华山医院的郁金泰教授团队基于 53026 名参与者的 2920 种血浆蛋白质，对 406 种常见疾病、660 种新发疾病和 986 种健康相关特征进行了全面分析，构建了人类血浆蛋白质组学与疾病表型的关联图谱。通过机器学习和遗传数据整合，确定了 168100 个蛋白-疾病关联和 554488个 蛋白-特征关联，其中超过 650 种蛋白质在至少 50 种疾病中具有共享作用，并发现了 474 种潜在的致病蛋白质及其相关的药物重定位机会。研究发现，许多血浆蛋白质对疾病的诊断和预测表现出高度鉴别力。例如，基于蛋白质的预测模型在 183 种疾病中表现出AUC大于 0.8 的优异性能，而蛋白质定量性状位点（pQTL）数据的整合揭示了 37 种药物重定位机会和 26 个具有良好安全性的潜在治疗靶点。此外，研究通过蛋白质组-疾病的孟德尔随机化分析，识别了多个具有因果关系的蛋白质，包括GDF15和EGFR，它们不仅是重要的疾病标志物，还为多种疾病的共同治疗提供了潜在靶点。本研究为血浆蛋白质组学的临床应用奠定了坚实基础，通过一个开放获取的交互式资源库，为疾病的系统性研究和生物学机制解析提供了全新视角。研究成果强调了蛋白质组学在疾病早期检测、多病风险评估以及个性化治疗中的重要作用。

脂质化ApoE与其受体相互作用的减少可保护溶酶体中 ApoE 及其脂质载荷免受致病性

晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的发生与载脂蛋白E（ApoE）的基因型密切相关，其中ApoE4显著增加了疾病风险，而ApoE2则具有保护作用。然而，ApoE在溶酶体功能障碍中的具体机制尚不完全清楚。美国加利福尼亚的研究团队聚焦于ApoE的脂质载荷及其与低密度脂蛋白受体（LDLR）的相互作用，探索这些因素对溶酶体病理和神经退行性变化的影响。研究发现，ApoE4携带多不饱和脂肪酸胆固醇酯（PUFA-CE）能够通过LDLR介导的溶酶体靶向作用加重脂褐素沉积、脂质过氧化和tau蛋白堆积，进而加剧神经元功能紊乱。相反，ApoE2以及携带Christchurch保护性突变的ApoE通过减少与LDLR的结合，显著降低了这些致病效应。此外，在阿尔茨海默病小鼠模型中，阻断ApoE与LDLR的相互作用有效缓解了溶酶体负担，并减轻了疾病相关的病理特征。本研究揭示了ApoE脂质化状态和LDLR介导的溶酶体靶向作用是LOAD病理的重要调控因素，强调通过减少ApoE-LDLR相互作用可以显著降低脂质相关的神经毒性，为LOAD的治疗策略提供了新的理论依据和潜在靶点。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其微环境（TME）中富含癌相关成纤维细胞（CAFs）和致密的间质，这限制了氧气和营养物质的供应，导致严重的组织缺氧。宾夕法尼亚大学Abramson Family癌症研究所的研究团队揭示了CAFs通过分泌不饱和脂质，特别是溶血磷脂酰胆碱（LPCs），帮助PDAC细胞在氧气和营养缺乏的肿瘤条件下维持脂质稳态的关键作用。研究发现，CAFs分泌的LPCs被PDAC细胞吸收后转化为磷脂酰胆碱（PC），以维持细胞膜完整性并缓解内质网（ER）应激。当抑制LPC转化为PC的途径时，PDAC细胞的存活显著下降，ER应激和细胞凋亡显著增加。进一步研究表明，CAFs由于其相对较低的缺氧状态，比邻近的癌细胞具有更强的不饱和脂质合成能力，这一特性使CAFs成为PDAC细胞的重要脂质供体。通过阻断LPC代谢的策略，如使用LPCAT（LPC酰基转移酶）抑制剂，显著削弱了PDAC细胞在肿瘤条件下的生存能力。此外，动物实验和体外类器官研究均验证了阻断LPC代谢对肿瘤抑制的有效性。综上所述，本研究揭示了CAFs通过不饱和LPC介导的脂质交叉喂养机制支持PDAC细胞在极端肿瘤微环境中的存活，为胰腺癌的代谢靶向治疗提供了新的思路和潜在策略。

利用《结构域百科全书》探索蛋白质宇宙的结构多样性

随着AlphaFold蛋白质结构数据库（AFDB）的出现，蛋白质结构信息大幅增加，但传统序列方法难以全面解析其结构域。为解决这一问题，本研究开发了结构域百科全书（TED），结合深度学习和高级结构比较技术，对AFDB中超过 2.14 亿条蛋白质序列进行结构域识别和分类。TED识别了约 3.65 亿个结构域，其中超过 1 亿个传统方法无法检测，并发现 77% 的结构域与已知CATH超家族相似。通过TED，研究揭示了 1 万多个新的超家族相互作用和数千种新型折叠结构，显著扩展了蛋白质折叠空间。分析还表明，一些折叠在所有超界中高度保守，承担基本细胞功能，而其他折叠展现特定的进化适应性。此外，TED检测到高对称性结构和重复性结构域，为功能研究和进化分析提供了新视角。总的来说，TED为解析蛋白质结构和功能关系提供了创新工具，显著提升了对AFDB的利用效率，并为药物开发和功能注释研究奠定了基础。这一资源将随着数据库的更新持续改进，为结构生物学和进化研究提供重要支持。

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因，其高度异质性给精准治疗带来挑战。韩国庆熙大学的Kwang Pyo Kim研究团队通过整合基因组、转录组、蛋白质组和翻译后修饰组学数据，对 229 名韩国NSCLC患者进行分析，并结合其他 462 名患者的验证数据，识别了具有临床和预后意义的 5 个分子亚型：代谢型、肺泡样型、增殖型、低氧型和免疫型。增殖型亚型与全基因组倍增和细胞周期通路活性显著相关，预示染色体不稳定性增加；低氧型亚型表现出PI3K-Akt通路激活，预后较差，且与肿瘤转移密切相关。研究还发现，不同亚型的肿瘤微环境差异显著。例如，免疫型亚型富含肿瘤浸润性淋巴细胞，免疫活性较高，并对免疫辅助治疗显示更强的敏感性。此外，蛋白质组学和翻译后修饰分析揭示了潜在的治疗靶点，如SLK和LRRFIP1的特定修饰，这些特征与不良预后及治疗反应直接相关。本研究通过多组学整合深入解析了NSCLC的分子亚型及其相关机制，为NSCLC患者的分层诊断、预后评估和个性化治疗提供了新的视角。研究成果为开发针对特定亚型的精准治疗策略奠定了重要基础，并为未来研究指明了方向。

宫颈癌（CC）是全球女性第四大常见恶性肿瘤，尽管 HPV 疫苗接种和筛查策略降低了高收入国家CC的发病率，但其仍然是威胁低收入国家妇女健康的主要公共卫生问题。中国科学院高大明研究员团队对 139 名中国CC患者样本进行了基因组、转录组、蛋白质组、磷酸化修饰组和乙酰化修饰组的多组学整合分析，揭示了HPV感染驱动的癌症特征及其调控机制。研究发现，EP300 介导的 FOSL2-K222 乙酰化促进癌细胞增殖，并将患者分为 3 个亚型，分别具有不同的预后、基因变异和免疫浸润特征。此外，PRKCB被确定为潜在的放疗反应生物标志物，为改善局部晚期患者的治疗效果提供了新思路。研究揭示HPV感染显著影响CC的表型扰动，其病毒基因表达在肿瘤中高于正常组织。染色体拷贝数变异通过顺式和反式效应调控蛋白质表达，而翻译后修饰对肿瘤进展具有关键作用。特定蛋白质（如B4GALT1和HK2）与患者总体生存率显著负相关，代谢通路被进一步验证为潜在的治疗靶点。本研究通过蛋白质基因组学揭示了宫颈癌的分子机制和HPV相关致癌特征，为精准诊断、个性化治疗和新型诊疗策略开发提供了重要依据和数据支持。

人脑脊液的蛋白质基因组学分析揭示阿尔茨海默病的关键致病蛋白

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其遗传成分显著，但很多与疾病相关的基因仍未可知。美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的Yun Ju Sung和Carlos Cruchaga团队通过对 3506 名个体脑脊液（CSF）样本进行多组学分析，创建了一个包含 6361 种蛋白质的CSF蛋白质数量性状位点（pQTL）图谱，揭示了CSF蛋白质的独特遗传调控特性。研究发现了 3885 个独立的pQTL关联，其中 2885 个是CSF特有的，进一步明确了染色体区域如 3q28 和 19q13.32（APOE附近）对神经发育和AD相关途径的多效性调控作用。通过整合pQTL数据与AD的全基因组关联研究，研究确定了 38 种与AD高度相关的潜在致病蛋白，其中 15 种已有药物可以靶向调控。这些蛋白质主要富集于免疫通路和微胶质细胞功能，并与AD的关键生物标志物（如磷酸化tau蛋白）显著相关。此外，研究开发了一种基于蛋白质组学的AD预测模型，其性能显著优于传统的遗传学模型，在检测AD状态和预测病前标志物时展现了更高的准确性。本研究通过揭示CSF蛋白质的遗传调控特性和致病机制，为神经系统疾病的精准诊断和治疗提供了新的靶点与方向，为AD的分子研究和药物开发奠定了基础。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的诊断依赖于肝活检，这种侵入性方法存在成本和风险问题。中国科学院遗传与发育生物学研究所税光厚研究员，温州医科大学附属第一医院郑明华主任及中国人民解放军总医院第五医学中心王福生院士团队，通过脂质组学和类固醇组学技术，对 519 名患者的血清和肝组织样本进行整合分析，开发了一种非侵入性脂质面板，用于区分MASLD的轻度和中度纤维化。研究训练了一个基于lasso回归模型的诊断工具，该工具结合 15 种脂质和 5 个临床变量，在轻度纤维化（F1）与非纤维化（F0）的鉴别中表现出良好的诊断性能（AUROC = 0.775），显著优于传统的FIB-4评分。研究进一步揭示，循环中的硫脂（SLs）在MASLD纤维化的病理机制中起关键作用。脂质组学分析显示，硫脂从高密度脂蛋白（HDLs）向低密度脂蛋白（LDLs）的再分配与纤维化的发生密切相关。患者LDLs中减少的硫脂水平显著减弱了 II 型自然杀伤T细胞的激活能力，暗示SLs在调节肝脏免疫反应中的重要性。此外，数据整合分析表明，脂质代谢的紊乱和硫脂在免疫调节中的作用共同驱动MASLD纤维化的进展。本研究开发的非侵入性脂质面板为MASLD的早期诊断和治疗提供了有效工具，同时揭示了脂蛋白硫脂在肝脏免疫调控中的关键角色，为代谢性肝病的精准医学开辟了新方向。