即将到来的蛋白质组学驱动的精准医疗时代

      基于基底腔肿瘤细胞和空间肿瘤结构的乳腺癌分层系统

      人类表型计划中健康-疾病连续体的深度表型分析

      大规模蛋白质组学计划寻求神经退行性疾病的治疗方法

      APOE ε4携带者在多种神经退行性疾病中共享免疫相关蛋白质组学变化

      泛癌血浆蛋白质组图谱揭示癌症标志物

      石胆酸模拟热量限制的抗衰老效应

蛋白质组学在精准医学中的重要性日益突出，它从整体水平研究蛋白质的表达与功能动态，能够揭示基因表达产物在不同时间、空间的动态变化。国家蛋白质科学中心贺福初团队发表文章明确了蛋白质组学在精准医学中的核心价值，梳理了其技术与应用进展，并构建了发展框架。文章指出，尽管基因组学在个性化医疗方面取得了成功，但研究表明遗传因素对许多疾病的影响可能低于预期，因此需要更深入地理解蛋白质组及其动态变化来进一步提高治疗效果。文章详细介绍了几种关键技术，包括蛋白质表达谱分析、翻译后修饰分析、蛋白质-蛋白质相互作用网络构建以及空间蛋白质组学等。这些技术的发展，如质谱技术的进步、单细胞样本处理与大数据挖掘技术的应用，为蛋白质组学研究提供了强有力的支持。此外，文中还提到了一些具体的数据库和资源，这些对于推动蛋白质组学的发展至关重要。文章还介绍了人类蛋白质组参考图谱的突破、蛋白质组驱动的健康监测革新、定制化治疗的临床转化、蛋白质组学驱动的 “实践智慧医学”的前景与挑战。蛋白质组学正在革新我们对疾病的理解、诊断和治疗方法，确立了其在精准医学中的核心地位。蛋白质组学的进步为实现更高层次的精准医疗开辟了新的道路。

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三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强、预后差的乳腺癌类型，发病机制和治疗策略尚不完全清楚。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）为TNBC治疗带来新进展，但可用于预测治疗反应的分子标志物仍十分有限。由于TNBC具有高度异质性，不同患者在肿瘤细胞表型及肿瘤微环境上差异显著，精准分层对于预后评估和治疗方案选择尤为关键。苏黎世大学Bernd Bodenmiller团队利用成像质谱流式（IMC）技术，对 215 例TNBC患者的肿瘤样本进行了单细胞空间解析，揭示了TNBC肿瘤细胞存在 11 种不同表型，并在不同患者中呈主导分布。其中，基底-管腔肿瘤细胞（MC8）与较差的无病生存期显著相关，并在淋巴结阳性患者中更为常见。进一步结合CD8⁺ T细胞与肿瘤细胞的空间关系分析，研究团队将TNBC患者分为五种类型：基底-管腔型（BL）、基底型（B）、管腔型（L）、非基底/非管腔型（N）及炎症型（INF）。这项研究在单细胞水平建立了TNBC表型异质性、空间结构与临床预后的直接关联，提出了基于基底-管腔肿瘤细胞和CD8⁺T细胞空间模式的TNBC分层系统，为TNBC的临床管理和治疗提供了新的思路和方法，具有重要的临床意义。

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尽管电子健康记录（EHR）能大规模提供临床见解，但其精细度不足，难以揭示健康与疾病的深层生物学机制。相比之下，纵向深度表型测量虽然耗费更多资源且参与人数相对较少，却能在多种生物学尺度上细致捕捉分子与生理动态，从而提升新型生物标志物及疾病通路的发现能力。人类表型计划（HPP）是由全球多中心团队实施的大规模前瞻性纵向深度表型研究，目前已招募约 2.8 万人，其中 1.3 万余人完成初次随访。项目旨在识别具有诊断、预后和治疗价值的分子标志物，并开发基于人工智能（AI）的疾病预测模型。HPP采集了涵盖病史、生活方式、营养、人体测量、血液检测、连续血糖与睡眠监测、影像学及多组学（基因组、转录组、微生物组、代谢组、免疫组）的全方位数据。分析结果揭示了表型随年龄与种族的变化规律，并通过与健康对照组的比较，描绘了疾病的分子特征。研究团队展示了一种多模态基础AI模型，利用饮食与连续血糖数据进行自监督训练，在疾病发生预测中表现优于现有方法。本研究不仅为理解多模态数据在疾病发生发展中的作用提供了新视角，还强调了跨学科协作的重要性，为个性化医学与因果机制研究奠定了坚实基础。

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随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病（NDDs）如痴呆症的发病率持续上升。世卫组织数据显示，痴呆症已成为全球第七大死因，并在 70 岁以上人群中位列第四。尽管近期有单克隆抗体获批用于阿尔茨海默病症状治疗，大多数NDDs仍无治愈方法，带来沉重的经济、医疗及情感负担。为应对这一挑战，全球神经退行性蛋白质组学联盟（GNPC）成立，利用高通量蛋白质组学平台分析了来自 23 项NDD研究的逾 3.5 万个横断面样本（血清、血浆、脑脊液）。研究将这些数据与全基因组关联分析（GWAS）、转录组及基因本体信息整合，识别出多类关键蛋白：在健康老化与NDD病例间保持稳定的蛋白；仅随健康老化变化的蛋白；从认知正常到NDD进展时发生改变的蛋白；同时受老化与NDD影响的蛋白网络；潜在治疗靶点及可用于诊断和预后的蛋白组合。GNPC为NDD研究提供了重要资源，不仅加速了对疾病异质性蛋白网络的理解，也推动了具有临床价值的生物标志物发现与转化。

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最新研究显示，APOE ε4 基因可能通过调控免疫功能，参与多种神经退行性疾病（NDDs）的发生发展，成为其共同驱动因素。全球神经退行性蛋白质组学联盟（GNPC）分析了 11,270 份脑脊液和血液样本，首次系统揭示 APOE ε4 在阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆等多种 NDDs 中的核心作用。结果发现，无论是否患病，APOE ε4 携带者均呈现一致的蛋白质表达特征：炎症反应增强及单核细胞、T 细胞活性上调，并且这一免疫特征独立于各疾病的特有病理（如 AD 的β淀粉样蛋白斑块、PD 的α-突触核蛋白沉积）。对 262 例人脑前额叶皮层样本的验证进一步印证了该发现。研究还指出，APOE ε4 虽可系统性改变蛋白质组成，但疾病发生仍受高血压、吸烟等环境因素调控，这解释了部分携带者终生未发病的原因。本成果将 APOE ε4 的定位从静态“风险标志”转变为动态“免疫调控开关”，为多种脑病的早期识别与精准干预提供新思路。基于该特征的血液检测有望用于风险预测，靶向相关免疫通路的干预也可能成为预防 NDDs 的新策略。

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近年来，随着癌症生物学研究的深入，基因组学和蛋白质组学分析已发现多种生物标志物。然而，传统研究多依赖侵入性组织活检，限制了临床应用。相比之下，血浆蛋白质组学等液体活检因非侵入、易操作而展现巨大潜力。复旦大学丁琛团队对来自中国的 2251 例血浆样本（含治疗前肿瘤患者、良性增殖性疾病患者及健康对照）进行质谱分析，绘制血浆蛋白质组图谱，并通过共识聚类识别蛋白质组学亚型。研究比较了手术前后蛋白质组变化，以评估治疗效果，并基于蛋白质组特征与临床指标构建二元分类模型和多癌种分类模型，在独立队列中验证了其区分肿瘤与健康个体的能力。结果揭示，不同肿瘤类型存在显著异质性，部分蛋白质组学亚型与特定癌种高度相关；手术后蛋白质模式的变化可用于监测疗效。此外，结合蛋白质组学与临床指标还可区分部分肿瘤的病理亚型。该研究为血浆蛋白质组学在癌症早筛、分型和疗效监测中的应用提供了有力证据，并为精准诊疗及新药研发奠定了重要基础。

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衰老是伴随细胞与组织功能衰退的复杂过程，并增加多种慢性病风险。热量限制（CR）在多种生物中被证实可延寿和改善健康，但长期坚持困难，其代谢益处的关键分子机制尚不清楚。寻找可模拟 CR 抗衰老效应的化合物具有重要意义。厦门大学林圣彩团队利用代谢组学分析 CR 小鼠血清，发现其 AMPK 显著激活，并可在培养细胞中再现 CR 效应。基于高效液相色谱-质谱、气相色谱-质谱及毛细管电泳-质谱等技术，研究鉴定出 CR 显著改变的 695 种代谢物（341 种极性代谢物、354 种脂类）。进一步实验表明，石胆酸可在线虫、果蝇和小鼠中模拟 CR 的延寿和抗衰作用。机制研究显示，石胆酸通过 TULP3–sirtuin–v-ATPase–AMPK 轴发挥作用，并涉及多种潜在靶蛋白。这一成果填补了机体感知 CR 代谢信号并延缓衰老机制的研究空白，为开发新型长寿药物提供了理论依据和靶点。

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