2  ▏Nature

      iPEX技术实现微米级无靶向空间蛋白质组学

      多组学解析猪-人异种肾移植：揭示免疫排斥的动态图谱

      肠道微生物组个体差异介导抗性淀粉对MASLD的疗效

      从菌群到代谢：跨越二十年的转化鸿沟

      从静态快照到动态电影：ESPRESSO实现单细胞水平的时空高维表型解析

      精准医学新工具：HapScoreDB揭示遗传变异的协同功能效应

如何从零开始设计具有特定生物学功能的全新基因（de novo genes），一直是合成生物学的重大挑战。传统方法依赖已知蛋白结构或进化保守序列，限制了创新空间。近日，斯坦福大学 Brian L. Hie 团队在《Nature》发表重磅研究，提出一种名为 “语义设计”的新范式，利用基因组语言模型 Evo 成功生成大量具有实验验证活性的全新基因。研究团队发现，Evo 模型通过学习原核生物基因间的“语义关系”，能够像智能输入法一样，根据一段编码功能上下文的 DNA 提示（prompt），自动补全生成富含目标功能的全新序列。令人惊讶的是，这些生成的基因——包括抗 CRISPR 蛋白、II/III 型毒素-抗毒素系统——与自然界任何已知蛋白均无显著序列相似性，却在实验中展现出高活性和高成功率。进一步地，团队利用 Evo 完成了数百万个提示生成，构建了 SynGenome 数据库，包含超过 1200 亿碱基对的 AI 生成基因组序列，为功能导向的基因设计提供强大资源。该方法无需结构先验、无需进化保守性、也无需针对任务微调，标志着生成式基因组学正式迈入“超越自然序列”的新阶段。

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现有空间组学技术难以同时兼顾高覆盖度和蛋白质微米级原位定位。中科院团队联合麻省理工学院等机构在《Nature》提出了突破性方法 iPEX（in situ imaging proteomics via expansion）。该方法将各向同性组织膨胀技术与 MALDI 质谱成像创新结合，将空间分辨率提升至 1-5 微米，同时实现蛋白检测灵敏度提升 10-100 倍。研究以小鼠视网膜为模型，成功绘制高精度空间蛋白图谱，清晰分辨单细胞层及胞外结构，并实现共定位蛋白的可视化。iPEX 已在脑、肠、肝及类器官等多种组织中验证，单次可鉴定 600-1500 种蛋白。应用于 5xFAD 阿尔茨海默病模型时，iPEX 在疾病早期就发现线粒体功能异常，并揭示过氧化物酶体蛋白 ACAA1A（其 N392S 突变为 AD 单基因风险因子）显著下调，导致长链多不饱和脂肪酸（如 DHA）合成受阻；该表型可被野生型 ACAA1 挽救，而突变体无效，提示脂代谢紊乱在神经退行早期即发挥作用。iPEX 为无靶向、高分辨空间蛋白组学提供了强大新工具。

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多组学解析猪-人异种肾移植：揭示免疫排斥的动态图谱

器官短缺推动基因编辑猪肾成为移植新希望，但免疫排斥仍是关键障碍。纽约大学朗格尼健康中心 Robert A. Montgomery 与 Brendan J. Keating 团队联合 20 余家机构，在《Nature》发表首例脑死亡人类受体接受基因编辑猪肾移植后长达 61 天的多组学动态研究。通过单细胞转录组、免疫组库和蛋白质组分析，团队揭示：术后 10-28 天 B 细胞与 NK 细胞活化，第 33 天出现抗体介导排斥（AbMR）；随后 T 细胞浸润加剧，第 49 天呈现抗体与细胞双重排斥。移植物内 CXCL9⁺ 巨噬细胞大量聚集，提示 IFN-γ 驱动的 I 型炎症主导局部反应，并观察到猪源巨噬细胞与人免疫细胞的互作。早期即出现 SPP1、S100A6 等促纤维化标志物，补体激活则可被抑制剂部分阻断。本研究首次系统描绘异种移植中的人类免疫应答时空图谱，识别 CXCL9、TRBV2/J1 克隆等关键靶点，为提升异种移植物存活提供机制基础。

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抗性淀粉（RS）作为益生元在代谢性脂肪肝（MASLD）治疗中展现潜力，但临床效果存在显著个体差异。上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟平院士团队联合多中心研究者在《Cell Metabolism》首次揭示：基线肠道菌群构成是 RS 疗效异质性的核心决定因素。随机双盲安慰剂对照试验显示：约 30% 的 MASLD 患者对 RS 反应低。多组学与粪菌移植实验证实，个体间肠道菌群差异是疗效分化的主因。进一步机制研究发现：高丰度的普雷沃菌（Prevotella）会抑制能够降解 RS 的有益菌（如 Ruminococcus），从而削弱代谢获益；而从响应者中分离的假链状双歧杆菌 RRP01 能恢复 RS 降解能力，逆转 Prevotella 导致的疗效下降。团队构建的基线菌群 + 临床指标预测模型（AUC = 0.74-0.87）可识别“潜在无应答者”。该研究揭示膳食干预效果异质性的根源，并开辟“菌群导向精准营养”新路径。

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人类微生物组曾被寄予厚望，成为继基因组之后推动精准医学的新引擎。然而，尽管过去二十年涌现出大量关于肠道菌群与肥胖、糖尿病、炎症性肠病、神经退行性疾病等关联的研究，临床转化却始终步履维艰。比利时鲁汶大学 Matthias Van Hul 与 Patrice D. Cani 教授在《Cell Metabolism》发表前瞻性综述，系统剖析了当前微生物组研究面临的“转化鸿沟”：过度依赖相关性描述（如“菌群失调”），缺乏因果机制验证，且干预手段（如益生菌、粪菌移植）在人群中效果高度异质。作者指出，突破瓶颈的关键在于从还原论转向系统生物学——整合多组学数据（宏基因组、代谢组、宿主免疫组等），聚焦菌群的功能输出而非仅物种组成，并借助人工智能构建个体化预测模型。文章特别强调昼夜节律与肠道时钟在菌群-宿主互作中的调控作用，呼吁未来研究以“功能-动态-精准”为核心，真正实现从“关联发现”到“因果干预”的跨越，为代谢性疾病的个性化治疗开辟新路径。

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从静态快照到动态电影：ESPRESSO 实现单细胞水平的时空高维表型解析

尽管基因组学、转录组学和蛋白组学极大推动了我们对细胞异质性的理解，但现有技术普遍缺乏时间维度和亚细胞空间分辨率，难以捕捉细胞状态的动态演变过程。针对这一瓶颈，加州大学尔湾分校（UCI）与意大利研究团队在 《Nature Methods》发表突破性方法论文，提出 ESPRESSO（Environmental Sensor Phenotyping RElayed by Subcellular Structures and Organelles）——一种融合成像与计算的新型时空多组学技术。ESPRESSO 通过荧光标记、先进显微成像与智能图像分析，在单细胞水平提取细胞器的形态、分布与功能特征，构建高维“细胞器表型”。该方法可用于区分细胞类型、追踪分化轨迹、监测应激反应及免疫细胞极化，并可结合基因表达数据解析背后机制。研究已在多种细胞系统及 3D 模型中验证其普适性，为类器官、肿瘤微环境等复杂体系的动态研究开辟新路径。ESPRESSO 无需破坏样本，可实现长期、非侵入式、高通量的细胞状态监测，真正推动细胞生物学迈向“动态电影”时代。

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精准医学新工具：HapScoreDB揭示遗传变异的协同功能效应

解析单倍型上多种基因变异的协同功能效应是精准医学的重要挑战。意大利特伦托大学团队在《Nucleic Acids Research》发布 HapScoreDB——首个基于蛋白语言模型（pLM）的单倍型功能评分数据库。该数据库整合 GENCODE/Ensembl 转录本注释与 1000 Genomes 的定相变异数据，覆盖约 18,000 个基因、78,000 个转录本，构建超 13 万个蛋白单倍型，并利用 ESM2、PoET、proSST 等先进 pLM 模型计算伪对数似然（PLL）评分，量化其功能适应度。分析显示：携带癌症 GWAS 变异的单倍型评分显著降低，且关键癌症基因的单倍型间评分离散度更高，提示其能有效捕捉功能扰动。HapScoreDB 提供交互式网页平台（https://bcglab.cibio.unitn.it/hapscoredb），支持浏览、可视化与批量下载，为变异致病性评估、转录本优先级排序及群体功能基因组学研究提供了重要资源。

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