编者荐语：

近日，由中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士牵头的一项1B期临床研究发表在JTO杂志，为非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助免疫治疗提供了新证据。天津医科大学总医院徐嵩教授分享了对最新进展的分析与思考。

以下文章来源于医脉通肿瘤科 ，作者医脉通

免疫检查点抑制剂改变了晚期恶性实体瘤的治疗指南，然而免疫检查点抑制剂在新辅助治疗的证据尚不充分。近日，由中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士牵头的一项1B期临床研究发表在JTO杂志，为非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助免疫治疗提供了新证据。

天津医科大学总医院徐嵩教授分享了对最新进展的分析与思考。

► 专家说

徐嵩 教授

• 天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 副主任医师、副教授、

  
  

• 硕士研究生导师

  
  

• 天津市肺癌研究所 副所长、党支部书记

  
  

• 天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室 副主任

  
  

• 比利时布鲁塞尔自由大学，医学博士

  
  

• AATS Thoracic Surgery Training Fellowship 获得者

  
  

• ASCO Virtual Mentoring Program获得者 •Mayo Clinic, MGH, UCM和TGH 临床访问学者

  
  

• 天津特聘教授 青年学者

  
  

• 天津市高校“中青年骨干创新人才”

  
  

• 天津市卫生计生行业高层次人才“青年医学新锐”

  
  

• 天津市创新人才推进计划 “青年科技优秀人才”

  
  

• 天津市“131创新型人才工程”第二层次人选 •CSCO“35位35岁以下最具潜力肿瘤医生” /CSCO“35under35岁”成长之星奖

  
  

• 天津医科大学总医院“十佳医生”

  
  

• 2020年天津市科学技术进步奖一等奖

  
  

• 2020年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖

  
  

• 2015年度中国抗癌协会科技奖 三等奖

徐嵩教授：

近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中取得了极大进展，并且逐步应用于NSCLC的新辅助治疗。信迪利单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，已在多个癌种中展现出了较好的疗效。在这项由赫捷院士和高树庚教授发起的研究中，NSCLC的新辅助免疫治疗取得了巨大成功。

此项研究共纳入了40名IA-IIIB期的NSCLC患者，平均随访时间为37.8个月。其3年总体生存（OS）达到了88.5%，3年的无病生存（DFS）率达到了75%，总体的复发率为22.2%。进一步亚组分析显示，PD-L1表达阳性（≧1%）的患者更容易从新辅助免疫治疗中获益，其3年OS率和DFS率分别达到了95.5%和81.8%。与新辅助化疗相比，新辅助免疫治疗表现出更长的OS。此外，这项研究还探索了新辅助免疫治疗的生物标记物。研究表明，尽管统计学上未表现出显著差异，但是PD-L1表达阳性（≧1%）、高肿瘤突变负荷（TMB≧10）以及较好的病理缓解率（MPR and pCR）仍表现出更好的免疫治疗获益趋势。

在目前进行的NSCLC新辅助免疫治疗临床试验中，已有多项研究表明新辅助免疫治疗的效果优于新辅助化疗。在今年的ASCO会议中，Samuel Rosner等人的研究（NCT02259621）证实了Nivolumab新辅助免疫治疗的有效性2。其3年、4年和5年生存率分别达到了85%、80%和80%；其3年、4年和5年无病生存率也达到了65%、60%和60%。Provencio M等人的研究（NADIM）表明3，免疫+化疗新辅助治疗效果明显好于新辅助化疗。其3年OS和PFS分别达到了81.9%和69%。此外，在CheckMate816研究中4，新辅助免疫+化疗组的中位EFS明显长于新辅助化疗组，分别为31.6个月和20.8个月。因此，新辅助免疫治疗（+/-化疗）在NSCLC中是可行的，并且其效果好于新辅助化疗。

尽管新辅助治疗被证明是有效的，但是仍然缺乏足够可靠的生物标记物来预测疗效。Samuel Rosner等人的研究发现，MPR和PD-L1表达阳性与较长的无复发生存期有关2。在NADIM研究中，原发肿瘤获得MPR与ctDNA清除也被证实与更长的DFS相关3。CheckMate816研究也证实MPR可以改善患者的EFS4。因此，PD1/PD-L1的表达、TMB、MPR/pCR以及血液ctDNA水平可能是新辅助免疫治疗的前在生物标记物，但它们的灵敏度与特异度仍需要进一步研究。

目前的临床研究主要以OS或DFS为研究终点，但在新辅助免疫治疗试验中则主要以MPR/pCR作为研究终点。而MPR/pCR已被证明可预测DFS、RFS和EFS等，但与OS的相关性有待进一步证实。在未来的临床试验中，MPR/pCR是否可以替代OS成为一个新的可靠研究终点仍然需要更多研究证实。

现在仍有多项NSCLC新辅助免疫治疗临床试验仍在进行当中，OS与DFS数据仍然不够完善。因此，我们也期待更多研究来证实新辅助免疫治疗的OS获益，为肺癌患者带来更多的治疗选择。

► 原文解析

研究背景

化疗、放疗和手术切除是NSCLC的传统治疗手段。对于II期以上患者，通常在手术切除后进行辅助放化疗以获得更好的治疗效果。尽管辅助治疗提高了生存率，但NSCLC的5年生存率仍不理想。对NSCLC患者进行新辅助免疫治疗，可激活T淋巴细胞攻击肿瘤，并尽可能延长生存时间。此外，新辅助治疗反应可指导后续的辅助治疗选择。既往研究显示，与常规治疗相比，NSCLC患者可从新辅助治疗中获益更多，然而，许多接受新辅助化疗的患者常出现不良事件，如乏力、肺炎和甲状腺功能减退，这限制了新辅助化疗的应用。因此，作为一种临床效果更好、并发症更少的新兴治疗方法，免疫治疗被视为术前治疗多种癌症（包括NSCLC）的主要治疗手段。

在这项研究中，研究者对NSCLC患者进行了为期3年的随访，揭示了新辅助信迪利单抗的安全性和有效性。另外，还评估了亚组患者（或可作为预测因素：PD-L1表达、肿瘤突变负荷、主要病理反应）的疗效。

研究方法

信迪利单抗(200mg，静脉注射)用于IA-IIIB期NSCLC(注册号:ChiCTR-OIC-17013726)患者。治疗后的29~ 43天内进行手术。所有患者在入组时和术前都进行了PET/CT，以评估PD-1抑制剂治疗后的肿瘤代谢情况。同时，研究者对32例符合条件的患者的PD-L1的表达情况进行了探索性分析（图1）。安全性是主要终点。关键次要终点包括总生存期(OS)、无病生存期(DFS)、无事件生存期和主要病理反应。

图 1 研究流程图

患者临床特征

2018年3月6日至2019年3月8日期间，共筛查了43例NSCLC患者，最终纳入40例患者。在40例入组患者中，32例(80%)有吸烟史，33例(82.5%)为鳞状细胞癌，8例(20%)为IA期和IB期，14例(30%)为IIA期和IIB期，10例(25%)为IIIA期，8例(20%)有IIIB期(第八版TNM分期)。32例(80%)患者评估了PD-L1表达情况，其中22例(55%)PD-L1表达阳性；37例(92.5%)患者在接受新辅助治疗(2程信迪利单抗)后接受手术治疗。其中36例R0切除（图2），1例R2切除(纵隔淋巴结侵犯)。

图 2 患者临床信息

复发情况

共8例复发(22.2%)，其中局部复发1例，肺转移3例，脑转移3例，骨转移1例。在这8例患者中，1例(12.5%)术后1年内复发，6例(75.0%)术后2年内复发。

生存时间

平均随访时间为37.8个月(1.73~46.5个月)。研究者分析了两个队列患者的生存时间：R0切除患者（36例）和PD-L1表达阳性(TPS≥1%)患者（22例）。在36例R0切除的患者中，3年OS率为88.5%，3年DFS率为75.0% (图3A)。在PD-L1阳性队列中，3年OS率为95.5%，3年DFS率为81.8%(图3B)。

图 3 生存分析

根据PD-L1表达水平，将患者分为高、中、低PD-L1亚组(1%、10%和50%)。DFS分析显示，与PD-L1＜1%患者相比，PD-L1≥1%的患者DFS更长(HR=0.275，P=0.0325）（图4A）。但是，以10%和50%为截断值的两个亚组之间没有显著差异（图4B-C）。

图 4 亚组分析

安全性

分别在32例和21例患者中观察到不良反应（AEs）和新辅助治疗相关的AEs (TRAEs)。2例患者术后短时间内死亡，死亡原因为严重的AE: 1例患者术后第8天死于意识障碍；1例患者术后死于免疫相关肺炎。

结论

基于3年的随访，本研究首次提供了PD-1抑制剂用于NSCLC患者新辅助治疗的长期、全面的生存数据，证明了新辅助信迪利单抗的有效性和可行性，特别是对于PD-L1表达阳性的患者。

参考文献

1. Zhang F, Guo W, Zhou B, et al. Three-Year Follow-Up of Neoadjuvant Programmed Cell Death Protein-1 Inhibitor (Sintilimab) in NSCLC. J Thorac Oncol. 2022;S1556-0864(22)00216-7. doi:10.1016/j.jtho.2022.04.012

2. Samuel Rosner. et al. Neoadjuvant nivolumab in early-stage non–small cell lung cancer (NSCLC): Five-year outcomes. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208907

3. Mariano Provencio-Pulla. et al. Nivolumab + chemotherapy versus chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable stage IIIA NSCLC: Primary endpoint results of pathological complete response (pCR) from phase II NADIM II trial. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208906

4. Mariano Provencio-Pulla. et al. Neoadjuvant nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) versus chemo for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC): Association of pathological regression with event-free survival (EFS) in CheckMate 816. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208905