鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽上皮的具有高度转移性和侵袭性的头颈部癌症，在东南亚及中国南方地区，发病率急剧上升至每10万人年20-40例。早期鼻咽癌因症状隐匿无特异性而诊断困难，导致大多数患者确诊时已属晚期。Epstein-Barr 病毒（EBV）是鼻咽癌的重要致病因素之一，EBV抗体血清学检测常作为鼻咽癌筛查手段，但其阳性预测值（PPV）仅为4%左右。因此急需一种兼具高度特异性和成本效益的检测方式来有效筛查和精准识别鼻咽癌高危个体。

2019年6月-2022年9月，南方医院招募297名NPC患者（NPC队列）和149名EBV血清学结果为阳性的健康对照者（EBV队列）作为发现队列。使用NMR对参与者血浆样本的38项血浆代谢物和112项脂蛋白亚组分指标进行定量分析，全面分析两个队列的代谢图谱特征变化，筛选与NPC密切相关的潜在代谢生物标志物，并开发鼻咽癌风险分层模型。同时在广东省鼻咽癌高发地区的两家医院招募84名鼻咽癌患者和53名EBV阳性对照者作为验证队列，进行独立的外部多中心验证。

NPC和EBV群体间的代谢谱存在显著差异，脂质代谢尤为明显，小而密的极低密度脂蛋白（VLDL-5）亚组颗粒组分和大而浮的低密度脂蛋白（LDL-1）亚组颗粒组分是鼻咽癌发生的重要促癌因素。VLDL-5（甘油三酯，TG；胆固醇，CH；游离胆固醇，FC；磷脂，PL）和LDL-1（甘油三酯，TG；胆固醇，CH；游离胆固醇，FC；磷脂，PL；载脂蛋白B，ApoB）颗粒都具有显著的VIP值（VIP＞1），且在鼻咽癌患者血浆中明显增加。与代谢物相关性分析显示，LDL和VLDL亚组分颗粒与参与碳水化合物或氨基酸代谢相关的代谢物呈正相关，提示可能直接或间接参与上述代谢过程，但具体机制仍需进一步探索。LDL-1和VLDL-5颗粒结构组分的ROC分析显示出令人满意的AUC值，具有作为鼻咽癌生物标志物的巨大潜力。发现队列同时揭示NPC队列中血浆代谢物谱的改变和代谢重编程，筛选出8种差异代谢标志物，可显著区分NPC队列和EBV队列，富集分析表明主要导致糖代谢相关的代谢紊乱，如Warhurg效应、丙酮酸代谢和糖酵解等。

根据发现数据集识别的特征代谢标志物，最终选择5种代谢物（葡萄糖、乳酸、丙酮酸、甲硫氨酸、鸟氨酸）、VLDL-5颗粒的4种组分（甘油三酯、胆固醇、游离胆固醇和磷脂）及LDL-1颗粒的3种组分（甘油三酯、磷脂和ApoB）作为模型因子，构建基于NMR风险评分（NRS）的风险分层模型，发现队列AUC为0.985 (95% CI: 0.977–0.994)。使用独立验证队列进行模型验证，AUC为0.836 (95%CI: 0.748–0.924)。为了评估NRS用于NPC的筛查潜力，将NRS与EBV抗体血清学检测相结合，当使用NRS中位数（N50）为cut-off值时，组合NRS的性能最佳（AUC：0.841，95％CI：0.811–0.871），敏感性和特异性均达到0.80以上（PPV：0.7008；NPV：0.9271；Youden指数：0.6817）。

本研究首次揭示了鼻咽癌患者血浆脂质代谢紊乱与肿瘤发生的密切相关性。同时，创新性地报告了一种基于血浆特征代谢物和脂蛋白亚组分构建的风险分层模型，通过与标准EBV抗体血清学检测相结合，可以有效、准确的对鼻咽癌患者进行风险分层，为鼻咽癌早期筛查和预防提供了新方向，有望为鼻咽癌高危人群带来更好的临床获益。