蛋白质组学揭示早期阿兹海默症的独特分子特征

    子宫内膜癌的蛋白质基因组学研究

    人类脂肪的时空蛋白质组图谱

    基于小细胞外囊泡蛋白质组学的卵巢癌患者预后研究

    阿尔茨海默症 相关糖基化蛋白组研究

    蛋白组水平研究哺乳动物细胞中泛素化修饰的分布和动态特征

    多组学分析揭示食管腺癌候选治疗靶点

    弗雷明汉心脏研究中的肠道微生物组和代谢组分析

    系统性解析转移性癌症的微生物组学信息

蛋白质组学揭示早期阿兹海默症的独特分子特征

快脉冲小白蛋白中间神经元（PV-INs）的功能障碍可能代表了阿尔茨海默症（AD）的早期病理生理紊乱。确定 PV-INs 的早期蛋白质组学改变可以提供关键的生物学和翻译相关见解。美国埃默里大学医学院研究团队使用细胞特异性体内生物素化蛋白质（CIBOP）结合质谱来获得天然状态的 PV-IN 蛋白质组。PV-IN 蛋白质组学特征包括高代谢和翻译活性，AD 风险和认知弹性相关蛋白的过度表达。在批量蛋白质组中，PV-IN 蛋白与人类认知功能下降、人类进行性神经病理和 5xFAD 小鼠 Aβ 病理模型相关。在 AD 病理的早期阶段，PV-IN 的 CIBOP 显示线粒体和代谢增加、突触和细胞骨架破坏及 mTOR 信号减少等特征，但在全脑蛋白质组中不明显。此外，研究人员证明了 PV 到兴奋性神经传递的突触前缺陷，验证了蛋白质组学的发现。该研究提出了 PV-INs 的天然状态蛋白质组，揭示了它们在认知弹性和 AD 发病机制中的独特作用。

子宫内膜癌（EC）的发病率不断上升，尤其在年轻女性中，这仍然是一个公共卫生问题。保留生育力是早发性子宫内膜样子宫内膜癌（EEEC）治疗中的一个关键考虑因素，特别是对于 40 岁以下、同时保持生育欲望和生育能力的患者。为了阐明 EEEC 的分子特征，华中科技大学孙朝阳团队和复旦大学陈晓军团队合作对 215 例 EC 患者进行了大规模的蛋白质基因组学研究，其中包括 81 例 EEEC。研究揭示了环境暴露相关突变特征与 EEEC 之间的关联，其特征是特异性 CTNNB1 和 SIGLEC10 热点突变及下游通路的破坏。有趣的是，EEEC 中的 SIGLEC10Q144K 突变导致 SIGLEC-10 蛋白的异常表达，并通过与雌激素受体 α 的相互作用促进孕激素抵抗。研究还确定了 EEEC 保留生育功能治疗中孕激素反应的潜在蛋白生物标志物。总之，该研究建立了 EEEC 的蛋白质基因组资源，揭示了环境暴露组和基因组易感性之间的相互作用，有助于 EEEC 的一级预防和早期检测策略的发展。

白色脂肪细胞通过储存大量甘油三酯作为人体主要的能量储存库，其功能障碍与代谢紊乱相关。然而脂肪形成过程中细胞特化机制仍不清楚。德国慕尼黑亥姆霍兹糖尿病和肥胖研究所 Natalie Krahmer 团队构建了人类脂肪形成的时空蛋白质组学图谱，阐明了细胞重塑和代谢通路的空间重组，以优化细胞的脂质积累，并强调了脂肪细胞形成过程中蛋白质定位和丰度的协调调节。研究确定了蛋白质水平的区室特异性调节和代谢酶的定位变化，以重新编程支链氨基酸和一碳代谢，提供构建模块和还原当量。此外，研究还发现 C19orf12 作为分化诱导的脂肪细胞脂滴蛋白，与脂滴相关线粒体的外膜复合体转位酶相互作用，并通过确定线粒体代谢脂肪酸的能力来调节脂肪细胞的脂质储存。

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基于小细胞外囊泡蛋白质组学的卵巢癌患者预后研究

肿瘤来源的小细胞外囊泡（sEVs）能够改变肿瘤微环境，促进肿瘤进展。卵巢癌（OvCa）是一种优先通过腹腔扩散的致死性恶性肿瘤，因此，这些囊泡分泌到腹腔液中可能是该病传播和行为的决定因素。马德里桑奇纳罗大学医院的研究人员设计了一项前瞻性、观察性研究，评估腹膜液源性 sEVs （PFD-sEVs）对 OvCa 临床结局的影响。该研究纳入了两个患者队列，包括接受诊断性或减瘤手术的 OvCa 患者，以及因妇科良性疾病接受腹部手术的非肿瘤性患者作为对照。从手术样本中系统提取的 PFD-sEVs 观察到与癌症诊断、疾病分期和铂类化疗敏感性相关的显著定量和定性差异。PFD-sEVs 的蛋白质组学分析鉴定了分子通路和感兴趣的蛋白质，并对 S100A4 和 STX5 进行了生物学验证。此外，对高级别卵巢浆液性癌（HGSOC）的 PFD-sEVs 蛋白质组谱进行的无监督分析揭示了两个具有不同总生存结局的聚类。PFD-sEVs 含量的综合表征为 HGSOC 的临床管理提供了具有潜在意义的预后价值。

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阿尔茨海默症相关糖基化蛋白组研究

蛋白质糖基化对大脑健康至关重要，但目前对于人脑中糖基化蛋白形式及其在阿尔茨海默症（AD）中变化相关的知识有限。美国埃默里大学医学院的研究团队使用基于完整糖肽的定量糖蛋白组学结合系统生物学，对 AD 患者和对照组大脑进行了全蛋白质组的糖型谱研究。从近 1200 种糖蛋白中鉴定出了超过 10000 种人脑 N-糖型，并发现了糖型和糖聚糖修饰改变的疾病特征，包括 AD 患者唾液酸化和 N-糖链分支和延伸减少，以及甘露糖基化和 N-糖链截断增加。网络分析揭示了脑糖蛋白组的高阶组织，形成了协同调节的糖型和聚糖网络，并发现了与 AD 临床表型、β-淀粉样蛋白积累和 tau 病理相关的糖型和聚糖模块。该发现为 AD 的发病机制贡献了有价值的观点，并提供了丰富的糖型和聚糖变化资源，为开发基于糖基化的 AD 治疗和生物标志物提供了思路。

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蛋白组水平研究哺乳动物细胞中泛素化修饰的分布和动态特征

在真核细胞中，泛素化调节着大多数蛋白质和生物过程。然而，泛素化的位点特异性和周转率尚未被量化。来自哥本哈根大学的 Chunaram Choudhary 研究团队提出了一种广泛的泛素化位点和半衰期综合图谱，基于质谱蛋白组学分析了哺乳动物细胞中泛素化修饰位点的特异性分布及动态变化特征。结果表明，不同位点间的泛素化修饰差异达到 4 个数量级，其平均水平比磷酸化修饰至少低 3 个数量级。同时发现蛋白酶抑制剂与位点的占用、周转率和调节密切相关，这些特征可以将蛋白酶降解和细胞信号传导所涉及的位点区分开。结构蛋白区域的位点比非结构区域的位点表现出更长的半衰期和上调的蛋白酶抑制剂。更为重要的是，作者发现了一种特殊机制，可以快速对泛素化特异性酶 E1 和 E2 进行去泛素化，避免其受到周围泛素化修饰的影响。这项工作首次对泛素化修饰进行系统性地量化研究，对泛素化依赖的生理过程提供了理论支持。

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多组学分析揭示食管腺癌候选治疗靶点

由于缺乏识别早期疾病和治疗靶点的生物标志物，解决食管腺癌（EAC）相关不良预后受到了阻碍。格但斯克大学国际癌症疫苗科学中心的 Javier Alfaro 团队对 23 例 EAC 患者匹配的癌旁正常食管和胃组织进行了定量蛋白质组学分析。使用来自 7 例患者组织匹配的 RNA-seq 和蛋白质组学数据来探索转录体和蛋白质丰度的相关性，并进一步将这些数据与 EAC RNA-seq 数据队列（n=264例患者），EAC 全基因组测序（n=454例患者）和外部发表的数据集进行整合。最终定量了 EAC 和患者匹配的正常组织中 5879 个基因的蛋白表达，鉴定了包括跨膜蛋白 GPA33 在内的几种具有腺癌选择性表达的候选生物标志物，并在外部队列中进一步验证了 GPA33 的 EAC 富集表达，证实这是一个有吸引力的诊断及和治疗靶点。此外，研究人员对 EAC 和正常组织中的蛋白质和 RNA 表达进行了整合分析，揭示了一些蛋白质和 RNA 丰度相关性较低的基因，表明蛋白质表达的转录后调节。这些异常基因包括 SLC25A30、TAOK2 和 AGMAT，很少显示体细胞突变，提示这种腺样囊性癌特异性表型的转录后驱动基因。研究表明，与癌旁正常组织相比，AGMAT 在食管腺癌的蛋白水平上过表达，并提出了食管腺癌选择性的、调节蛋白丰度的转录后机制。

越来越多研究表明，心血管疾病（CVD）与肠道微生物菌群组成的变化有关。由于缺乏与诊断生物标志物匹配的多组学数据，对潜在机制的理解受到阻碍。为了全面描述肠道微生物组对 CVD 的贡献，美国 Broad 研究所的 Ramnik J. Xavier 团队对 1429 名弗雷明汉心脏研究参与者进行了粪便宏基因组学和代谢组学。确定了与微生物组和代谢组组成相关的血脂和心血管健康测量。综合分析揭示了与 CVD 相关的微生物通路，包括类黄酮，γ-丁基甜菜碱和胆固醇代谢。颤螺菌属的物种与粪便和血浆胆固醇水平降低有关。通过对多个代表性的人类肠道颤螺菌分离株进行功能预测和体外鉴定，研究组发现了保守的胆固醇代谢能力，包括糖基化和脱氢。这些发现表明，胆固醇代谢是系统发育多样的颤螺菌属的广泛特性，对脂质稳态和心血管健康具有潜在的益处。

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系统性解析转移性癌症的微生物组学信息

微生物群落存在于人体多个生态位中，是宿主免疫系统和抗癌治疗反应的重要调节剂。最近研究表明，复杂的微生物群落存在于原发性肿瘤中。为了研究转移瘤中微生物组的存在及相关性，荷兰癌症研究院的 Emile Voest 团队整合了基于映射和组装的宏基因组学、基因组学、转录组学和 4160 例转移性肿瘤活检的临床数据，确定了微生物的器官特异性嗜性，缺氧肿瘤中厌氧细菌的富集，微生物多样性与肿瘤浸润性中性粒细胞之间的关联，以及梭杆菌与肺癌中免疫检查点阻断（ICB）抗性的关联。此外，纵向肿瘤采样揭示了微生物群落的时间演变，并鉴定出 ICB 耗尽的细菌。研发人员对转移性肿瘤微生物组进行的系统性分析，有助于推进治疗策略。