人体蛋白质组导航国际大科学计划（π-HuB计划）白皮书发布

       超急性HIV-1感染期间血浆蛋白质组的动态变化

       人类低密度脂蛋白中载脂蛋白B100的结构

       ProHap：通过人类蛋白质组学数据库反映种群多样性

       增强的Parkin介导的线粒体自噬减轻心肌梗死后不良的左心室重塑：PR-364的作用

       多中心数据的“稳定”生存分析方法

       肿瘤微环境的空间组学分析揭示肺腺癌发展的关键步骤

       迄今最完整小鼠参考基因组序列

       《自然·生物》公布2024年度十大科学相关事件

       《科学》公布2024年度十大科学突破

12月11日，国际蛋白质组学领域开创者、国家蛋白质科学中心贺福初院士和蛋白质组学领军人物瑞士苏黎世联邦理工学院Ruedi Aebersold教授联合近百名国际科学家，在Nature上发表了重要专家论述。人体包含数万亿细胞，这些细胞类型多样，功能复杂。要理解人类生物学，必须理解在人体及其多种潜在状态下蛋白质组的复杂性，但这些复杂性既不能从基因组预测出来，也未能通过现有技术系统地测量。蛋白质组学技术和计算科学的最新进展提供了机会，可以用前所未有的分辨率和规模来研究人体复杂的生物学。在此背景下，科学家介绍了一项大型科学研究项目，称为π-HuB。该项目旨在通过生成并利用多模态蛋白质组数据集，加深对人类生物学的理解；促进疾病风险评估和诊断；发现新的药物靶点；优化合适的治疗策略；实现智能医疗，从而开启由蛋白质组学驱动的明智医学新纪元。

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超急性HIV-1感染期间血浆蛋白质组的动态变化

在超急性HIV-1感染期间，血浆中蛋白质表达的复杂动态变化及其与急性逆转录病毒综合症、病毒控制和疾病进展的关系在很大程度上是未知的。瑞典Lund大学Esbjörnsson研究团队对来自 4 个撒哈拉以南非洲国家的 54 名参与者纵向关联的 157 个血浆样本中的 1293 种血浆蛋白进行定量，这些样本是在超急性HIV-1感染前、感染期间以及感染后采集的，共识别出 6 种不同的纵向表达谱型，其中 4 种显示了在HIV-1感染后蛋白质水平的一致性下降。参与炎症反应、免疫调节和细胞运动的蛋白质在感染前到感染后一个月的转变过程中发生显著改变。具体来说，ZYX和SCGB1A1水平的降低，以及LILRA3水平的升高与急性逆转录病毒综合症的风险增加有关；NAPA和RAN水平升高，以及ITIH4水平降低与病毒控制有关；HPN、PRKCB和ITGB3水平升高则与疾病进展风险的增加有关。这项研究提供了对超急性HIV-1感染早期宿主反应的见解，并提出了与HIV-1疾病进展和病毒载量相关的潜在生物标志物和机制。

低密度脂蛋白（LDL）在脂质和胆固醇代谢中起着核心作用，是动脉粥样硬化发展的关键因素，动脉粥样硬化是全球死亡的主要原因之一。载脂蛋白B100（apoB100）是基因组中最大的蛋白质之一，是LDL主要结构和功能成分，但其大小和复杂的脂质关联给结构研究带来了重大挑战。密苏里大学的研究团队通过冷冻电镜、AlphaFold2 和基于分子动力学改进的综合方法，展示了apoB100的首个结构，该结构在大部分区域解析到了亚纳米分辨率。该结构由一个大的球状N端结构域和一个长约 61 nm的连续两亲性β-sheet组成，该β-sheet像皮带一样包裹着LDL颗粒。在“β皮带”两侧几乎对称分布着 9 个策略性定位的跨链插入物，它们延伸到脂质表面，通过远程相互作用网络提供额外的结构支持。研究人员进一步将该结构与超过 200 个分子内交联的综合列表进行比较，发现两者之间高度一致。这些结果提示apoB100的不同结构域如何协同以维持LDL形状和凝聚力，适应不同颗粒大小。这些发现推进了人们对LDL合成、形式和功能的基本理解，并将有助于加速潜在新疗法的设计。

随着基因组学的进步，大量人类单倍型参考组对于解释种群内和种群间人类多样性至关重要。然而，基于质谱的蛋白质组学并不能从这些信息中获益。为了解决这一问题，挪威贝尔根大学的Marc Vaudel团队引入了ProHap，这是一个基于Python的工具，可以从参考组的相位基因型中构建蛋白序列数据库。ProHap使研究人员能够在蛋白质组学搜索中解释单倍型多样性。可以更准确地反映人群中存在的遗传变异，有助于提高蛋白质鉴定的准确性，并能更好地理解遗传变异对蛋白质表达和修饰的影响，促进了基因型与表型之间的联系研究，从而推动个性化医学和精准医疗的发展。

近 30% 的心肌梗死（MI）幸存者会发展为心力衰竭（HF），部分原因是由功能失调的线粒体积累的损伤引起的。通过Parkin介导的线粒体自噬来进行细胞器质量控制，其在介导抗缺血损伤后心衰损伤和恶化的心肌重塑中发挥作用。美国雪松西奈医疗中心Jennifer Van Eyk教授团队发现，在MI后 2 小时内通过静脉注射给予特异性的小分子Parkin激活剂PR-364，可以降低死亡率、维持心室射血分数并减轻HF的进展。为了揭示PR-364的作用机制，研究人员采用了多组学策略，结合经典的功能性实验，在体内MI模型和体外心肌细胞模型中进行研究。体外细胞数据表明，PR-364激活Parkin后增加了线粒体自噬和线粒体生物发生，通过改善柠檬酸循环增强了三磷酸腺苷的产生，改变了钙在线粒体中积累模式，并通过增加线粒体翻译蛋白的表达启动了翻译重编程。在小鼠中，MI后给药PR-364导致广泛的蛋白质组改变，表明存活心肌的线粒体代谢和线粒体翻译上调。本研究证明，利用PR-364靶向Parkin介导的线粒体自噬来保护MI后存活的心肌组织，防止其向HF发展，为MI相关HF的治疗开辟新的方向。

生存分析旨在估计协变量对预期事件发生时间的影响，该方法广泛应用于生命科学和医疗保健等领域，对决策制定有着重大影响，并能改善生存结果。现有的方法通常假设训练数据和测试数据的分布相似，但在面对现实世界中变化多样的数据来源时，实际数据中不可预测的变化会削弱其可靠性。因此，迫切需要生存分析方法能够在不同的队列中利用稳定的特征进行预测，而不是依赖于虚假的相关性。为此，清华大学崔鹏团队与国家蛋白质中心（北京）贺福初/常乘团队共同提出了一种发现稳定标志物的Stable Cox模型，用于识别稳定的变量，该模型联合优化了一个基于独立性的样本重新加权模块和一个加权的Cox回归模型。通过在模拟数据和真实组学及临床数据上的广泛评估，稳定Cox不仅展示了在不同独立测试集之间强大的泛化能力，还能够根据识别出的生物标志物显著地对患者亚型进行区分，对指导治疗决策和靶向药物研发具有重要意义。

肿瘤微环境的空间组学分析揭示肺腺癌发展的关键步骤

肿瘤细胞与其所处微环境之间的相互作用被认为是肿瘤发展的一个关键因素。东京大学、国立癌症中心医院和顺天堂大学等研究人员利用空间转录组测序数据结合原位RNA谱进行更高分辨率的分析，展示了来自 30 位肺腺癌患者在非侵袭性和随后侵袭性阶段的空间RNA谱。对每个病例的详细检查以及基于观察到的多样化谱的后续计算分析，揭示了肿瘤细胞的表型外观显著变化通常与免疫细胞特征的变化相关联。这一现象与一系列细胞表达程序的诱导相吻合，使得肿瘤细胞能够转化并突破免疫细胞屏障，使其进一步发展。本研究通过将空间转录组和空间蛋白质组技术联用，实现了多个亚型肺腺癌TME的空间解析，并分别阐明了浸润性腺癌和原位癌/微创性腺癌的肿瘤演进模式，为建立更精准的肺腺癌临床诊断、治疗和预后体系提供了理论依据。

迄今最完整小鼠参考基因组序列

目前，小鼠的参考基因组GRCm39在与重复序列相关的正染色质和异染色质区域都存在较大未被解析区域。近日，西湖大学俞晓春教授团队获得了迄今为止最完整的小鼠参考基因组。他们对小鼠单倍体胚胎干细胞进行了基因测序和组装。获得了核糖体DNA阵列、周中心粒和亚端粒区域以及另外 140 个被预测为蛋白质编码的基因，填补了 7.7% 的小鼠基因组空白。这些发现为基因组学研究提供了重要的技术参考和资源数据。

《自然●生物》公布2024年度十大科学相关事件

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