53026名成人的健康和疾病血浆蛋白质组图谱

       HIV相关亚临床左心房重构和心力衰竭的蛋白质组学特征

       非经典蛋白质组的全面发现和功能表征

       肥胖症患者接受司美格鲁肽治疗后的蛋白质组变化

       高灵敏度的单细胞蛋白质组学技术Chip-Tip

       纵向血清蛋白质组图谱揭示健康衰老及关联的心脏代谢疾病生物标志物

       壶腹腺癌的综合蛋白质基因组学特征

       多组学揭示重度子痫前期患者蜕膜化抵抗的细胞和分子特征

大规模蛋白质组学研究能够深化我们对健康和疾病机制的认知，为精准医疗提供重要的科学依据。1月9日，复旦大学附属华山医院郁金泰、毛颖团队与类脑智能科学与技术研究院程炜、冯建峰团队联合攻关的交叉研究成果登上《细胞》杂志开年封面。该研究深入分析了 53026 名个体的血浆蛋白质组数据，涵盖 2920 种血浆蛋白质与 406 种既往患病、660 种随访新发疾病以及 986 种健康相关特征，跨越 14.8 年的中位随访期，揭示了 168100 个蛋白质-疾病关联和 554488 个蛋白质-表型关联。研究发现，超过 650 种蛋白质与至少 50 种疾病相关，超过 1000 种蛋白质显示性别和年龄差异，且在疾病鉴别上表现出良好的潜力（183 种疾病的曲线下面积 [AUC] > 0.80）。整合蛋白质定量数据后，识别出 474 个因果蛋白质，提供了 37 个药物再利用机会和 26 个安全靶点。该研究建立了一个开放的蛋白质-表型资源库（https://proteome-phenome-atlas.com/），有助于阐明疾病的生物学机制，加快疾病生物标记物、预测模型和治疗靶点的开发。

HIV相关亚临床左心房重构和心力衰竭的蛋白质组学特征

与未感染艾滋病毒的人相比，艾滋病毒感染者患心力衰竭及左心房重塑的风险更高，尽管其机理尚不清楚，但炎症反应和早衰可能是关键因素。美国约翰斯·霍普金斯大学的研究团队通过对两个独立研究人群的血浆蛋白质组学和心脏磁共振成像数据进行分析，揭示了艾滋病相关免疫功能障碍与衰老相关免疫功能障碍之间的潜在相似性，这些相似之处可能导致心房重塑和临床心力衰竭。该团队进一步发现，血浆蛋白质组学特征可能部分反映或驱动HIV相关的心房重塑，其中许多特征与年龄较大且无HIV的独立社区队列中发生心力衰竭的时间有关。这种蛋白质组学特征在统计学上富集于免疫检查点蛋白，肿瘤坏死因子信号传导，Ephrin信号传导和细胞外基质组织，确定了HIV和衰老之间可能存在导致心力衰竭风险的共享途径。

非经典翻译产物（如新型肽）的系统鉴定与功能表征有助于对人类基因组的理解，并为细胞生物学提供新的见解。浙江大学医学院附属第四医院林爱福团队通过构建微肽开发阅读框参考数据库与开发超滤浓缩质谱鉴定体系，绘制了胃癌微肽图谱，并基于CRISPR功能筛选、AI结构模拟与微肽-蛋白质互作网络（mPPI），开发了微肽功能预测框架，为微肽研究提供了重要的工具与数据资源。借助上述微肽质谱鉴定体系，研究人员在胃癌临床样本和细胞系中共鉴定出 8945 条未注释的微肽，并构建了胃癌微肽组，值得注意的是，50.3% 的微肽来源于先前认为不具备编码能力的非编码RNA（ncRNA）。基于细胞增殖的CRISPR筛选进一步揭示了 1161 条ncRNA来源的微肽与胃癌细胞增殖显著相关，其中超过 80% 的微肽发挥促癌功能。为了验证微肽库的真实可靠性，研究人员采用了多层次、分级的验证策略，包括微肽-标签质粒构建、多聚核糖体分析、Flag-Knock In技术以及抗体制备等方法。此外，还验证了四个代表性微肽pep1-nc-OLMALINC、pep5-nc-TRHDE-AS1、pep-nc-ZNF436-AS1和pep2-nc-AC027045.3的互作蛋白质组及其相应的亚细胞定位和功能，并通过动物模型和临床样本阐明了它们在胃癌治疗中作为标志物和靶点的潜在临床应用价值。总的来说，本研究通过构建人类微肽开放阅读框参考库与开发超滤浓缩微肽质谱鉴定体系，成功绘制了人类胃癌微肽图谱，开发了基于结构-互作的微肽功能预测框架，对功能性微肽进行了系统地筛选鉴定。这不仅为微肽研究提供了重要工具与数据资源，也为人类功能基因组与蛋白质组提供了重要补充，并为胃癌靶点与药物开发提供了理论依据。

肥胖和 2 型糖尿病是常见的慢性疾病，可通过司美格鲁肽有效控制。然而，关于司美格鲁肽对人体蛋白质组的系统性影响，尤其是其在体重调节之外的潜在作用机制，目前仍缺乏深入的研究。来自丹麦的研究团队利用大规模蛋白质组分析技术，对两项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床试验（STEP 1和STEP 2）的血清样本进行了深入研究。通过采用SomaScan®技术，检测了超过 6400 种独特蛋白质的相对丰度，揭示了司美格鲁肽在体重调节、糖代谢、脂质代谢以及炎症通路等多方面的作用机制，并进一步探讨了其在心血管保护作用和药物重定位方面的潜在价值。这项研究不仅为深入理解司美格鲁肽的药理机制提供了重要依据，同时也凸显了蛋白质组学技术在疾病机制研究和药物开发中的广阔应用前景。

高灵敏度的单细胞蛋白质组学技术Chip-Tip

单细胞蛋白质组学技术目前在每个细胞中通常仅能鉴定出 1000 至 2000 种蛋白质，覆盖深度有限，限制了对细胞异质性等复杂生物学问题的研究。为此，开发高灵敏度、广覆盖的新型技术迫在眉睫。近期，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所的叶子璐研究员与丹麦哥本哈根大学Jesper Olsen教授团队合作，研发了一种名为Chip-Tip的高灵敏度单细胞蛋白质组学技术。该技术可在单个HeLa细胞中鉴定超过 5000 种蛋白质，并能在无需额外富集的情况下识别翻译后修饰。团队应用Chip-Tip技术对5-氟尿嘧啶刺激的肿瘤细胞及诱导多能干细胞分化的单细胞蛋白质组进行了分析，成功识别了蛋白质标志物并实现精准定量。这表明Chip-Tip技术具备卓越的灵敏度，能够用于发现细胞特异性标志物和潜在治疗靶点。这一技术为探索翻译后修饰的多样性及单细胞层面的调控机制提供了一个更为精简高效的工具，这不仅有助于我们更深入地理解基础生物学原理，也为生物医学研究开辟了新的可能性。Chip-Tip技术有望成为解析细胞内部复杂动态变化的重要手段，推动个性化医疗的发展。

纵向血清蛋白质组图谱揭示健康衰老及关联的心脏代谢疾病生物标志物

衰老是生命历程中不可避免的自然过程，它伴随着身体机能的逐步衰退以及对各类疾病的易感性显著增强。尽管目前已有多种生理指标测量、功能评估方法以及高通量组学技术被广泛应用于估算生物年龄，但要全面揭示衰老背后的复杂生物学机制，依然是一个重大挑战。近期，西湖大学的研究团队通过对 3796 名中老年人群中的 7565 份血清样本进行纵向蛋白质组学分析，成功鉴定出 86 个与衰老过程密切相关的蛋白质标志物，这些标志物与 32 种临床特征及 14 类主要的老年慢性疾病发病率之间存在显著关联。研究团队进一步利用机器学习算法，从这 86 个标志物中筛选出 22 个关键蛋白质，构建了蛋白质组健康衰老评分（PHAS），该评分具备预测心脏代谢疾病风险的能力。这项研究不仅揭示了与人类衰老相关的血清蛋白质组生物标志物，还为探索衰老的潜在机制提供了宝贵的蛋白质组学视角。更重要的是，发现的蛋白质标志物有望成为监控和预测与衰老相关的心脏代谢疾病的重要工具，为推动健康老龄化提供了新的方向。

壶腹腺癌（AMPAC）是一种罕见的异质性恶性肿瘤，通常形成于Vater壶腹区域。由于其病因不明、发病率极低、解剖结构复杂等特点，AMPAC长期以来在临床和病理研究中一直面临着诸多挑战。近期，复旦大学人类表型组研究院丁琛、复旦大学附属中山医院病理科侯英勇、上海交通大学附属上海儿童医学中心刘宇等团队对 198 例来自中国AMPAC患者和十二指肠患者的样本进行了全面的蛋白质基因组学分析。基因组数据表明，4q缺失会导致脂肪酸积累和细胞增殖。蛋白质组学分析揭示了三个不同的集群（C-FAM、C-AD、C-CC），其中以C-AD集群最具侵袭性，与最差的预后相关，且以粘附斑的形成为特征。免疫聚集确定了三个免疫簇，并揭示了免疫簇M1（巨噬细胞浸润簇）和M3（DC细胞浸润簇），与M2簇（CD4+T细胞浸润簇）相比，表现出更高的免疫评分，由于肿瘤细胞可能分泌IL-6及其相应影响，与不良预后相关。本研究通过全面的蛋白质基因组学分析，提供了对AMPAC的深入理解，并为该疾病的潜在治疗方向提供了新的见解。

子宫内膜蜕膜化抵抗（DR） 与各种妇科和产科疾病相关。来自西班牙的研究人员采用多组学策略，深入探讨了有严重子痫前期（sPE）病史患者的蜕膜化抵抗的细胞和分子特征。形态学分析发现，这些患者的子宫内膜腺体存在显著的解剖学异常，数字化组织切片分析进一步证实了这一点。单细胞RNA测序（scRNA-seq）结果显示，与对照组相比，sPE患者的子宫内膜细胞组成发生了显著变化，表现为增殖性基质细胞（如MMP11和SFRP4阳性细胞）与IGFBP1阳性蜕膜化细胞共存的基质马赛克状态，同时伴有上皮细胞的马赛克状态和蜕膜化相关的上皮-基质转化缺失。细胞间通讯网络分析揭示了特定细胞类型间异常的交叉交流，涉及内皮糖蛋白、WNT和SPP1等关键信号通路。空间转录组学在复制队列中验证了与DR相关的特征。激光捕获显微切割/质谱分析在第二个复制队列中进一步证实了scRNA-seq的多项发现，尤其是基质到上皮转化在信号通路层面的缺失，表明类固醇激素，尤其是雌激素的响应受到破坏。这些发现为理解sPE背景下DR的病理机制提供了新的见解。